導語：3月15日，在第十屆介入心臟病學大會（CIT 2012）的**學研討會上，國內外家就急性冠脈綜合征（ACS）行經皮冠脈介入**（PCI）患者的優化抗栓**策略以及出血和缺血風險的評估模型進行了研討。

1、BARC出血定義和出血預防策略—— 法國馬賽 托馬斯·屈塞（Thomas Cuisset）

出血影響ACS PCI患者預后

首先須明確，行PCI的ACS患者發生出血事件并非罕見，大出血發生率約為2%~8%。出血事件包括自發性出血和手術相關的出血，出血發生率的計算有賴于對出血事件的定義。

不論是對于不穩定性心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，還是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，大出血事件均升高其死亡率。2008年，針對4項PCI隨機對照研究、涉及5384例患者的分析顯示，在穩定性冠心病和ACS患者中，與未出血相比，出血導致的死亡率升高與新發心肌梗死（MI）升高的死亡率相似。*新分析表明，非穿刺部位出血發生率遠高于穿刺部位出血。2012年另一項單注冊研究顯示，穿刺部位出血導致紅細胞壓積下降時，也會顯著影響患者死亡率。

BARC出血新定義

既往，對于行PCI的ACS患者出血有多種不同的定義，使得不同研究的結果難以進行比較。心肌梗死性溶栓療法試驗（TIMI）定義比較嚴格，有些定義則較寬泛。為了對比不同的研究結果，需要一個公認的大出血定義。學術研究聯合會（ARC）工作組提出了出血學術研究會（BARC）新定義（表），以數字對出血分級。

ISAR研究組對納入12459例PCI患者的6項隨機對照研究進行分析顯示，BARC 2級以上的出血與患者的1年死亡率相關，BARC 3級以上的出血即大出血相當于TIMI大+微小出血和REPLA-2大出血的嚴重程度。BARC 1級出血較輕微，不需要醫療干預，但患者容易導致氯吡格雷停藥，而影響其預后。

怎樣避免ACS/PCI患者出血

院內出血一般與手術操作或強化抗栓**有關。在PCI中調整抗凝的強度可以減少出血事件的發生。另外，選擇經橈動脈作為PCI入路，也能夠有效減少穿刺點出血。

出院后出血與患者長期抗血小板**有關，關鍵在于平衡缺血與出血事件風險。

首先是使用小劑量阿司匹林。CURE研究顯示，阿司匹林劑量的增加未帶來缺血事件的減少，反而導致出血增加。*近另一項超過25000例患者的大型ACS研究——CURRENT OASIS 7研究也實，將阿司匹林劑量由75~100 mg增至300~325 mg并沒有預防缺血事件的益處，而消化道出血并發癥發生率顯著升高。

因此，需要根據患者的缺血和出血事件風險進行綜合評估，給患者更合適的抗血小板**。氯吡格雷對于大多數ACS患者都是較好的選擇，尤其是出血和缺血風險都較高的患者。

消化道出血是*常見的出血事件，應用質子泵抑制劑（PPI）可以預防消化道出血。然而，PPI是否會削弱抗血小板**的效果？COGENT研究發現，加用PPI后，氯吡格雷抗缺血的效果并未受影響，但消化道出血事件發生率卻顯著降低，提示加用PPI不失為一種預防缺血的選擇。

2、2011 ESC NSTE-ACS**指南解讀—— 北京大學人民醫院 郭靜萱

心臟病學會（ESC）2011年會上，發布了更新的NSTE-ACS**指南，該指南以2007年版指南為基礎，從診斷、危險評估、抗栓****和冠脈血運重建等方面進行了更新。

診斷新推薦

高敏（超敏）肌鈣蛋白檢測推薦用于床旁檢測、快速分診（ⅠB）；中、低危冠心病患者采用CT血管成像（CTA）檢查分診（Ⅱa B）；心臟超聲在ACS應作為常規檢查（ⅠC）。

危險評估的更新

危險分層可幫助確定高?；颊撸o予更為有效、成本效益良好的抗栓**方案。缺血風險與出血風險是相并行的，高缺血風險的患者，同時也有高出血風險，將增加院內外死亡率。

新指南強調，須同時評估缺血與出血風險，繼續強調GRA評分作為評價缺血風險的有利工具（ⅠB），用于預測住院期間和出院后長期缺血風險。并且，新指南**推薦CRUSADE評分作為評價院內外出血風險的工具，建議醫生廣泛使用（ⅠB）。

冠脈血運重建術更新

2011版指南推薦的NSTE-ACS診療路徑為：①初始評估；②明確診斷或危險分層；③介入**策略和初始**保守**策略；④血運重建**模式；⑤出院及出院后管理（12個月的P2Y12受體拮抗劑**）。

指南指出，在有適應的情況下，患者**就診后72 h內必須給予介入**。高危缺血風險患者（反復發作心絞痛、引發心功能衰竭、致死性室性心律失?；蜓鲃恿W異常不穩定）應進行緊急介入**（<2 h）（ⅠC）；GRA評分>140或至少伴有1項高危因素的患者，推薦給予早期介入**措施（<24 h）（ⅠA）。

抗血小板**推薦更新

2011版ESC新指南對抗血小板**的更新內容包括：①無論采用何種**策略，有患者都應給予阿司匹林起始劑量150~300 mg，維持劑量75~100 mg/d長期**（ⅠA）；②有P2Y12受體拮抗劑**都應維持12個月，除非有禁忌或發生高出血風險（ⅠA）；③既往有消化道潰瘍或消化道出血史患者，同時給予PPI（*好除外奧美拉唑），也推薦應用于其他多重風險因素患者（如幽門螺桿菌陽性，年齡≥65歲，或同時接受抗凝或皮質****）（ⅠA）；④除非臨床情況允許，不推薦12個月內長期或長久停用雙聯抗血小板**（ⅠC）；⑤氯吡格雷300 mg負荷量、75 mg/d維持**（ⅠA），同時也增添推薦普拉格雷（ⅠB）和替格瑞洛（ⅠB）；⑥給予600 mg氯吡格雷負荷量（已給予300 mg負荷量**患者在PCI術前再補充300 mg）（ⅠB），PCI患者無高出血風險者給予150 mg×7天短期高維持量**（Ⅱa B）；⑦**大劑量氯吡格雷前無需常規檢測血小板功能（Ⅰb B），也無需常規測基因型（Ⅱb B）。

新版指南推薦使用3種P2Y12受體拮抗劑，其中氯吡格雷300 mg負荷量、75 mg/d維持**是保持**的ⅠA級推薦，并強調有P2Y12受體拮抗劑都應維持12個月**，除非有禁忌或高出血風險。

CURRENT OASIS 7研究結果于2010年8月分別發表于《新英格蘭醫學雜志》和《柳葉刀》。該研究實，氯吡格雷加倍劑量（600 mg）與標準劑量組相比，顯著降低PCI患者缺血性事件率（相對危險降低14%）、支架血栓形成率（相對危險降低達31%），不升高TIMI大出血、顱內出血和致死性出血風險，可使患者顯著獲益，且加倍劑量的氯吡格雷獲益不受阿司匹林劑量高低的交互影響。

指南的新推薦是基于近年大型臨床試驗據，其中*多的據來自氯吡格雷，如CURE、PCI-CURE、CREDO、CURRENT PCI、ALBION、CURRENT等。多項薈萃分析也實了其療效和性。在氯吡格雷的臨床研究中，真實ACS臨床路徑研究系列（CPACS）以及9項隨機對照臨床研究共包括了5萬例患者，因此，氯吡格雷也擁有在患者中的應用據。在臨床實踐中，需要基于循和個體化原則選擇抗血小板**。

3、優化PCI患者的抗血小板**策略—— 北京協和醫院 劉震宇

目前，雙聯抗血小板**策略已成共識，是有PCI后患者的抗血小板**推薦方案，也是各權威指南推薦的ACS標準**。與單用阿司匹林相比，雙聯抗血小板**能夠顯著降低行PCI的患者1年各種血栓事件發生率。

然而，研究顯示，即使接受雙聯抗血小板**，PCI后患者1年血栓事件發生率仍有8%~9%。因而，還需要對現有的圍術期**策略和出院后維持期**策略進行優化，以實現更強、更快、更持久的血小板抑制。

圍術期**：氯吡格雷*佳負荷劑量的探索

PCI術前更高負荷劑量的氯吡格雷能否較標準劑量實現進一步臨床獲益？ALBION研究顯示，高負荷劑量氯吡格雷可更迅速、更有效地抑制血小板聚集，這對于ACS需要緊急PCI的患者尤為重要。藥理學獲益能否轉換為真正的臨床獲益呢？

CURRENT研究納入25087例ACS患者（17263例進行了PCI術），其中約10%為患者。氯吡格雷加倍劑量組包括600 mg加倍負荷劑量和第1周加倍劑量150 mg，另一組為標準劑量（負荷300 mg，第1周劑量為75 mg）。結果表明，對于行PCI**的ACS患者，加倍劑量的氯吡格雷可使術后30天主要療效終點事件相對危險降低達14%，冠脈造影檢查確診的支架血栓形成率顯著降低，相對危險降低達46%。獲益在非常早期就已經出現，且與使用的支架類型無關。加倍劑量并未較標準劑量增加出血風險。

*新薈萃分析提示，氯吡格雷600 mg能更有效降低ACS患者30天主要心血管**事件（MA）（圖1），與接受300 mg氯吡格雷**的患者相比，600 mg氯吡格雷負荷劑量**使30天MA相對風險降低達34%。出血風險未顯著增高。因此對于ACS患者，600 mg負荷劑量能較300 mg有更多益處。

已經發生過ACS正在長期服用氯吡格雷的患者，ARMYDA-4 RELOAD研究表明，與安慰劑相比，PCI術前氯吡格雷再次給予600 mg負荷劑量，患者的主要心血管事件沒有顯著減少。但是在ACS亞組，患者PCI術前服用加倍劑量的氯吡格雷可顯著獲益（ 95%CI：0.12~0.96，P=0.041）。

2011年ESC NSTE- ACS指南依據*新據指出，對于ACS擬行PCI的患者，氯吡格雷的負荷劑量可以提高到600 mg，為Ⅰ類推薦，B級據。而去年公布的心臟病學會基金會（ACCF）/心臟學會（AHA） PCI指南指出，600 mg的氯吡格雷不僅可用于ACS患者，也可用于非ACS患者。

維持期**：雙聯抗血小板***佳療程探究

ACCF/AHA PCI指南強調，不論ACS患者置入裸金屬支架（BMS）還是**洗脫支架（DES），都需要至少進行12個月的雙聯抗血小板**。非ACS患者，如置入DES也須至少**12個月，超過12個月的雙聯抗血小板**也是可以考慮的；置入BMS者，須至少**1個月，*好也能達到12個月。經皮冠狀動脈介入**指南（2009）也推薦，對于支架內血栓高風險的患者和病變，雙聯抗血小板**可延長1年以上。

但是目前對于*佳療程并無定論。一系列研究對長期雙聯抗血小板**進行了探索。

一項針對高危PCI患者的研究表明，高風險患者使用氯吡格雷18個月較12個月更顯著地降低了遲發血栓形成危險。TYCOON研究隨訪4年，與12個月相比，置入DES的患者使用氯吡格雷24個月更為顯著地預防了支架遲發血栓形成，長期**提高了患者無事件生存率。另有研究表明，延長雙抗**組（>12個月）的主要**心腦事件（MAC）率顯著低于12個月組，兩組間TIMI大出血和小出血發生率無顯著差異。因此，預防血栓事件也許需要更長的時間。

DAPT（雙聯抗血小板**）研究將評估3年雙聯抗血小板**的，期待該研究提供長期雙聯抗血小板**的據。

4、ACS抗栓**平衡之道： 臨床獲益和出血風險—— 人民解放軍總醫院 陳韻岱

在ACS患者中，出血與缺血事件的危險因素密不可分。然而，缺血與出血又是**中的一對矛盾，隨著抗栓力度增強，缺血事件大大減少，出血并發癥卻會增加。因此，在抗栓**中，出血與缺血的平衡成為**決策中的嚴峻挑戰。

缺血危險評估的標準化——GRA評分

GRA評分有助于分層評估ACS患者的遠期風險，從而正確選擇早期**策略（介入或**），及更為個體化的二級預防**。該評分目前已被越來越多臨床研究采用，可以準確預測ACS患者遠期結。

2010年GRA英國—比利時亞組長期隨訪實，GRA評分高危者10年死亡風險是低危者的6.36倍。指南均將GRA評分作為特別推薦，2011 ESC NSTE-ACS指南和2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南都特別提到，應該在住院的初始階段，用危險評分工具（如GRA）給患者做危險分層評估，來決定下一步**策略。

出血危險評估的標準化——CRUSADE評分

出血的概念隨著抗栓**的發展而不斷深化?，F已認識到，缺血和出血均可導致PCI、ACS和STEMI的死亡。減少出血已成為抗血小板**的主要任務，抗栓策略的制訂應給予缺血與出血危險的平衡。

對DES術后接受雙聯抗血小板**的患者研究顯示，滋擾性出血導致雙聯抗血小板**依從性減低，過早停用氯吡格雷對支架內血栓形成具有預測性，出血后過早停用抗血小板**是影響臨床結的重要因素。對入選自PURSUIT、SYNERGY、PARAGON A&B研究的26451例患者分析表明，32.4%發生院內出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板**，出院后停用抗血小板**顯著增加了患者6個月死亡/MI/卒中風險。

CRUSADE出血評分是近年來推薦的有效出血評估工具。預測因素包括基線紅細胞壓積、肌酐**率、心率、性別、有慢性心力衰竭征象、既往心血管**、糖尿病、收縮壓等。該評分將患者出血風險分為5檔，低危出血風險為3.1%，高危則為9.5%，奠定了出血高風險人群強化**用藥策略的基礎。2011年ESC指南中**推薦CRUSADE評分對ACS患者的出血風險進行評估（ⅠB推薦）。

平衡出血與缺血的**決策

高出血風險與高缺血風險是相伴的，心率快、收縮壓高、腎功能不好、心功能不好的人群既是出血高危人群也是缺血事件高危人群。在制定策略時應該綜合考慮出血和缺血相關的危險因素。高齡、腎功能不全顯著升高出血危險。老年患者和腎功能不全等特殊人群臨床**尤其應重視出血與缺血平衡，**要個體化綜合考慮。

研究表明，年齡對氯吡格雷的療效和性無顯著影響，不考慮年齡，氯吡格雷**可使有接受PCI**的NSTE ACS患者終點事件相對危險降低達31%（圖2）。對于ACS合并慢性腎臟**（CKD）患者，CURE研究實，氯吡格雷可降低心血管事件發生危險，出血風險也沒有明顯增加。

圖2 氯吡格雷**可使有接受PCI**的NSTE ACS患者終點事件降低31%

2011年ESC*新NSTE-ACS指南以及2008年ESC的STEMI指南均推薦阿司匹林和氯吡格雷的雙聯抗血小板**在二級預防中應**12個月。

更強的抗血小板**，能夠更大的缺血事件臨床獲益，但應特別關注在高出血風險人群中的應用。應根據臨床據平衡總體的出血和缺血危險，對患者進行個體化**，以使臨床獲益*大化。謹慎的醫療決策有助于改善抗栓**結果。